Die Geschichte der Villa Rein ist unumgänglich auch ein Teil von Bad Reichenhall. Durch angebotene Kuranwendungen einer Privatinitiative eines bekannten Kurhauses in Bad Reichenhall um 1846 begann der eigentliche Aufstieg einer Salinenstadt zu einer europaweit bekannten Kurstadt. Der Kuraufenthalt von König Maximilian II. (1848) und ebenfalls des Reichskanzlers Otto von Bismarck (1871) und vielen damaligen Prominenten war der Durchbruch für Bad Reichenhall. Heute in der dritten Generation geführt, blickt der Familienbetrieb auf eine bewegte Entwicklung zurück. Seit 1938 ist die Jugendstilvilla im Besitz der Familie Rein.

Erstmals wurde das Anwesen zwischen 1817 und 1841, auf Positonsblättern vom Königreich Bayern, dokumentiert. Umbaupläne eines einfachen Bauernhauses zu einem Beherbergungsbetrieb belegen das ursprüngliche Anwesen. Dazu kam es aber nie. Der ehemalige Grundstücksbesitzer Fritz Ackermann hat im Jahre 1898 stattdessen das alte Gebäude abgerissen und an deren Stelle die jetzige prunkvolle Villa mit Eck-Erkertürmchen, Schweifgiebel-Risalit, Mansarddach und Jugendstilbalkone, als Beherbergungsbetrieb gebaut. Die Jahrhundertwende war stark geprägt durch den Bau vieler prächtiger Jugendstilvillen. Der ehemalige Eigentümer und Reichenhaller Bauträger hat sich Anfang der 1930er Jahre übernommen und so wurde das Gebäude 1938 von Alfons Rein erworben. Die Villa war in einem sehr schlechten Zustand und musste mit mühevoller und eigenständiger Arbeit renoviert werden.

In den Jahren des zweiten Weltkriegs wurden Schulklassen aus München unterrichtet. Der Pensionsbetrieb wurde in dieser Zeit eingestellt. Trotz der unmittelbaren Nähe zum Hauptbahnhof wurde während des Bombenangriffs am 25.04.1945 das Haus nicht direkt getroffen.

Mit dem zunehmenden Fremdenverkehr in den 1950 Jahren erlebte die Pension einen weiteren Aufschwung. Ein Sommeranbau wurde neben das Hauptgebäude angebaut um die vielen Gästeanfragen in der Hochsaison bewältigen zu können. 1973 stand die Übernahme von Gertraud und Helmut Rein an. Als gelernter Koch und Sousschef in verschiedenen erstklassigen Hotels auf der ganzen Welt, konnte Helmut den elterlichen Betrieb durch das erlernte Fachwissen mit Leidenschaft und Freude an der Hotellerie mit Gertraud weiterführen.

Durch die nahezu unveränderte Außenfassade und zum Teil original erhaltene Innenarchitektur wurde 1982 die Villa in die bayerische Denkmalliste aufgenommen.

Mit der Übernahme des traditionsreichen Hotels am 01. Januar 2016 durch den jüngsten Sohn der Familie, Sebastian Xaver Rein, war der Weg frei für eine Verjüngungskur der besonderen Art. Die Villa Rein ist nach der Generalsanierung im Jahr 2019 das erste Boutiquehotel im Berchtesgadener Land.